En TNBC identificamos CDK6 y ERK como dianas clave y los llevamos hasta un ensayo clínico independiente con palbociclib y binimetinib.
En TNC-Terapia defendemos que la nutrición oncológica tiene que construirse sobre la misma lógica que usamos para desarrollar fármacos: identificar vulnerabilidades biológicas reales, validarlas en modelos preclínicos y llevarlas al paciente de forma controlada.
Un buen ejemplo de esa filosofía es la línea de trabajo que une dos publicaciones: nuestro estudio de fosfoproteómica en cáncer de mama triple negativo (TNBC) publicado en Nature Communications en 2018 y el ensayo clínico fase Ib con palbociclib + binimetinib recientemente publicado en Cancer Research Communications en 2025.
Paso 1: mapear qué kinasa está realmente activa en TNBC
El TNBC es un subtipo muy agresivo y heterogéneo. Genéticamente sabemos mucho; funcionalmente, bastante menos. En el trabajo de 2018 aplicamos fosfoproteómica in vivo a tumores de pacientes con TNBC para ver qué quinasas estaban realmente activas en aquellos casos que recaían frente a los que no lo hacían.
A partir de perfiles de fosforilación y análisis tipo “kinase set enrichment” identificamos un grupo de seis quinasas hiperactivas (entre ellas CDK6 y ERK) cuya combinación definía un subgrupo de tumores con un riesgo de recaída más de 9 veces superior (la firma “K-high”). Después trasladamos esa información a inmunohistoquímica sobre muestras FFPE y a modelos preclínicos (líneas celulares y xenoinjertos derivados de paciente).
Allí vimos que:
- Ninguna quinasa por sí sola era “la diana mágica”.
- Pero combinar inhibidores de CDK4/6 y de la vía MAPK (ERK/MEK) a dosis relativamente bajas tenía un efecto antitumoral muy potente, prolongando de forma marcada la supervivencia en modelos de TNBC.
Ese fue el punto de partida: si CDK6/ERK hiperactivos definen tumores de altísimo riesgo y la doble inhibición funciona en modelos, ¿podríamos ayudar a pacientes con TNBC metastásico muy pretratado?
Paso 2: llevar la hipótesis al paciente (palbociclib + binimetinib)
Con ese racional diseñamos un ensayo fase Ib, multicéntrico, de promotor independiente, en mujeres con TNBC avanzado que ya habían recibido 1–2 líneas de tratamiento para enfermedad metastásica.
- Se cribaron 51 pacientes; 50 (98 %) eran positivas para CDK6 y/o p-ERK por inmunohistoquímica estandarizada, confirmando que esta hiperactivación está fuertemente enriquecida en TNBC metastásico.
- 24 pacientes iniciaron tratamiento con binimetinib 45 mg/12h + palbociclib 100 mg días 1–21 de cada ciclo de 28 días, con posibilidad de escalar palbociclib a 125 mg si había buena tolerancia.
- El objetivo principal era mejorar la supervivencia libre de progresión (SLP) de 1,7 a 2,5 meses frente a los citotóxicos estándar en este contexto.
¿Qué ocurrió?
Los resultados fueron más modestos de lo esperado:
- La mediana de SLP fue de 50 días, por debajo del objetivo marcado.
- Solo una paciente alcanzó respuesta RECIST y alrededor del 13 % logró un control de la enfermedad entre 4 y 13 meses.
- La toxicidad fue considerable: neutropenia, diarrea, astenia y, de forma llamativa, toxicidad ocular atribuible al MEK inhibidor, lo que complicó aún más el uso de esta combinación en un escenario paliativo.
En resumen: el ensayo no alcanzó su objetivo primario y los autores concluyen que esta combinación, tal como está diseñada, no debe seguir desarrollándose en TNBC.
Lo que sí aprendimos: biología, biomarcadores y límites de la traslación
Que un ensayo no «funcione» no significa que haya sido un fracaso científico. Este estudio deja varias lecciones importantes:
- Confirma que CDK6 y p-ERK hiperactivos son marcadores pronósticos de mal resultado, pero no predicen beneficio a palbociclib + binimetinib.
- Muestra la enorme heterogeneidad genómica de TNBC: el análisis de exoma completo sugiere que las pocas pacientes con beneficio prolongado tienen un paisaje mutacional distinto, incluyendo diferencias en genes de reparación de ADN y otros moduladores de microambiente e inmunidad.
- Ilustra las limitaciones prácticas de intentar trasladar directamente firmas fosfoproteómicas complejas a la clínica (IHC, puntos de corte, variabilidad técnica, etc.).
Pero, sobre todo, demuestra algo que para nosotros es central: ser capaces de ir de una observación molecular en tumores de pacientes a un ensayo clínico de promotor independiente es exactamente el tipo de ciclo “del laboratorio a la cama del paciente” que queremos replicar también en el campo de la nutrición oncológica.
No todas las hipótesis se confirman. Pero cada una de estas vueltas del ciclo bench-bedside nos acerca a entender mejor qué subgrupos de pacientes se benefician de cada estrategia… y nos da la misma disciplina mental que luego aplicamos cuando pensamos en algo tan aparentemente simple como qué debería haber en el plato de un paciente con cáncer.
Link a la publicación: https://aacrjournals.org/cancerrescommun/article/5/9/1728/765993/A-Phase-IB-Study-of-Binimetinib-and-Palbociclib-in