«En TNC-Terapia, entendemos que la nutrición oncológica no es solo cuestión de recetas, sino de aplicar conocimientos científicos a cada caso particular. Nuestros nutricionistas trabajan codo a codo con oncólogos e investigadores para ofrecer soluciones personalizadas basadas en la ciencia más avanzada».
Uno de los grandes retos actuales en cáncer de mama avanzado hormonosensible (HR+, HER2–) es qué hacer cuando fracasa la combinación estándar de hormonoterapia + inhibidor de CDK4/6. En ese contexto, la supervivencia libre de progresión suele ser de apenas 4–6 meses y el paisaje mutacional es muy heterogéneo. Desde hace años se sospecha que la vía de FGFR (fibroblast growth factor receptor) juega un papel importante en la resistencia a estos tratamientos. Sin embargo, los inhibidores de FGFR apenas han mostrado actividad en ensayos clínicos, sobre todo porque se han probado:
- En poblaciones no seleccionadas o mal seleccionadas por biomarcadores.
- En monoterapia o solo combinados con hormonoterapia.
- Sin una estrategia clara de qué tumor podría beneficiarse.
En un trabajo previo publicado en Breast Cancer Research (PMID 33579347) nuestro grupo ya había mostrado, usando modelos derivados de pacientes (PDXs y organoides), que los tumores resistentes a hormonoterapia tienden a activar la señalización de FGFR, y que los modelos con amplificación de FGFR suelen ser resistentes a hormonoterapia + CDK4/6. Además, vimos que la fosforilación de RB solo se frena de forma contundente cuando combinamos bloqueo estrogénico + CDK4/6 + FGFR.
En el nuevo artículo de npj Precision Oncology damos el siguiente paso con un ensayo coclínico (laboratorio + pacientes en paralelo) usando el inhibidor pan-FGFR rogaratinib:
- En organoides derivados de tumor (PDOs) resistentes a inhibidores de aromatasa + CDK4/6 y con alteraciones de FGFR:
probamos fulvestrant, palbociclib y rogaratinib por separado y en combinación; confirmamos que la actividad real aparece cuando se bloquean a la vez ER, CDK4/6 y FGFR, y observamos que la respuesta se concentra en modelos sin mutaciones en PIK3CA ni en ESR1. - En el ensayo clínico fase I, en paralelo:
- Pre-cribamos 66 pacientes con cáncer de mama HR+ HER2– avanzado ya progresado a aromatasa + CDK4/6, buscando amplificación FGFR1/2 (FISH) y/o sobreexpresión (RNAscope); más del 40 % presentaban alguna alteración de FGFR).
- Finalmente incluimos 9 pacientes con FGFR alterado, que recibieron fulvestrant + palbociclib + rogaratinib.
- El tratamiento fue bien tolerado y, aunque la cohorte es pequeña, vimos una señal muy consistente: los tumores con PIK3CA y ESR1 en estado wild-type tuvieron una supervivencia libre de progresión media alrededor de 9 meses, frente a menos de 2 meses en los que presentaban mutaciones en estos genes.
El mensaje de fondo es claro: no todos los tumores con FGFR alterado son iguales, y los inhibidores de FGFR pueden tener un papel real si se usan en triple combinación (ER + CDK4/6 + FGFR), y en tumores cuidadosamente seleccionados por biomarcadores (FGFR alterado, sin mutaciones en PIK3CA ni ESR1).
Este trabajo ilustra bien la filosofía de nuestros equipos en el CNIO, el Hospital 12 de Octubre y TNC-Terapia: pasar de la observación molecular en modelos de paciente a estrategias terapéuticas concretas en la clínica, usando ensayos coclínicos que permiten refinar en paralelo el “para quién” y el “con qué combinación” un fármaco tiene sentido.
Link a la publicación: https://www.nature.com/articles/s41698-025-01106-1